武涉游说失败后，齐人蒯通知道天下大局举足轻重的关键在韩信手中，于是用相人术劝说韩信，认为他虽居臣子之位，却有震主之功，名高天下，所以很危险。终于说动韩信，但韩信犹豫而不忍背叛刘邦，又自以为功劳大，刘邦不会来夺取自己的齐国，于是没有听从蒯通的计谋。

汉高帝五年(公元前202年)，刘邦趁项羽无备，楚军饥疲，突然对楚军发动战略追击。约韩信从齐地(今山东)，彭越从梁地(今河南东北部)南下合围楚军。五年十月(汉初承秦制，十月为岁首)，韩信、彭越未能如期南下。刘邦追击楚军至固陵(今河南淮阳西北)，楚军反击，刘邦大败而归。

为调动韩信、彭越，刘邦听从张良之谋，划陈(今河南淮阳)以东至海广大地区为齐王韩信封地；封彭越为梁王，划睢阳(今河南商丘)以北至谷城(今山东东阿南)，为其封地。由韩信指挥此战。韩、彭遂率兵攻楚；韩信从齐地南下，占领楚都彭城(今江苏徐州市)和今苏北、皖北、豫东等广大地区，兵锋直指楚军侧背，彭越亦从梁地西进。汉将刘贾会同九江王英布自下城父(今安徽亳县城父集)北上；刘邦则率部出固陵东进、汉军形成从南、北、西三面合围楚军之势，项羽被迫向垓下(今安徽灵璧南)退兵。

五年十二月，刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计70万人与10万久战疲劳的楚军于垓下展开决战。汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻，首战失利，遂引兵后退，令左翼孔熙、右翼陈贺包抄楚军；韩信再指挥大军反击。楚军大败，退入壁垒坚守，被汉军包围。韩信命汉军士卒夜唱楚歌；项羽惊闻楚歌，以为楚地皆被汉军所夺；楚士卒亦思乡厌战，军心瓦解。项羽率800人突围，韩信遣灌婴追之至东城，项羽自刭而死。刘邦于是还至定陶，驰入韩信军中，收夺了他的兵权，后改封韩信为楚王，都下邳(今江苏邳县东)。

项羽兵败后，他的逃亡将领钟离昧因素来与韩信关系很好，就投奔了韩信。刘邦记恨钟离昧，听说他在楚国，就下令楚王逮捕他。那时韩信初到楚国，到各县乡邑巡察进出都派军队戒严。汉六年(前201年)有人告韩信谋反。刘邦用陈平的计策，说天子要出外巡视会见诸侯，通知诸侯到陈地相会，说：“我要游览云梦泽。”其实是想要袭击韩信，韩信却不知道。刘邦将到楚国时，韩信打算起兵谋反，但又认为自己无罪；想去谒见刘邦，又怕被擒。这时有人向韩信建议：“杀了钟离昧去谒见汉高祖，高祖必定高兴，也就不用担心祸患了。”于是韩信把此事与钟离昧商议，钟离昧说：“刘邦之所以不攻打楚国，是因为我在你这里，如果想逮捕我去讨好刘邦，我今天死，随后亡的定是你韩信。看来你也不是位德行高尚的人。”结果钟离昧自杀而亡。韩信持钟离昧首级去陈谒见刘邦。刘邦令武士把韩信捆绑起来，放在随从皇帝后面的副车上。韩信说：“果若人言，‘狡兔死，良狗烹；飞鸟尽，良弓藏；敌国破，谋臣亡。’天下已定，我固当烹！”高祖说：“有人告你谋反。”就给韩信戴上械具。回到洛阳，赦免了韩信的罪过，改封他为淮阴侯。