刘邦听后大喜，自觉得信恨晚。对韩信言听计从，部署诸将准备出击。韩信的这番议论，实际上为刘邦制定了东征以夺天下的方略。

汉元年(公元前206年)八月，汉王的刘邦乘项羽进攻齐地(今山东大部)田荣之机，决计出南郑(汉都，今陕西汉中市东)袭占关中(指函谷关以西地区)，东向与项羽争天下，楚汉战争爆发。刘邦拜韩信为大将，以曹参、樊哙为先锋，利用秦岭栈道(又名“阁道”、“复道”、“栈阁”。古代在今川、陕、甘、滇诸省境内峭岩陡壁上凿孔架桥连阁而成的一种道路，是当时西南地区的重要交通要道)已被汉军烧毁，三秦王松懈麻痹之机，采取明修栈道，暗渡陈仓之计，派樊哙、周勃率军万余大张声势地抢修栈道，吸引三秦王的注意力，自己则亲率军队潜出故道，翻越秦岭，袭击陈仓(项羽所封雍王章邯属地)。章邯从废丘(雍都，今陕西兴平东南)仓促率军驰援陈仓，被汉军击败，逃至废丘、好峙(今陕西乾县东)，汉军分路追击，在壤东(今陕西武功东南)、好峙两地再败雍军，进围章邯残部于废丘。尔后，连续作战，分兵略地，迅速占领关中大部，平定三秦之地，取得对楚的初战胜利。

汉二年(前205年)，汉军出关，收服魏王豹、河南王申阳、韩王郑昌，殷王司马印降汉。联合齐王田荣、赵王歇共同击楚。四月至彭城，汉军大败而还。韩信复收溃败之军与汉王在荥阳会师，阻击楚追兵，大败楚军于京、索之间，使汉军得以重振旗鼓。

汉王兵败彭城之时，塞王司马欣、翟王董翳叛汉降楚，齐王田荣和赵王歇也反叛并与楚媾和。六月魏王豹以探母病为由回到封国后，就封锁了河关，切断汉军退路，叛汉与楚约和。汉王派郦生说服魏豹不成，八月任命韩信为左丞相率兵击魏。魏王把重兵布守在蒲坂，封锁河关(黄河渡口临晋关后改名蒲津关)。韩信故意多设疑兵，陈列船只假意要渡河关，而伏兵却从夏阳以木盆、木桶代船渡河，袭击魏都安邑。魏王豹大惊，引兵迎击韩信，韩信大胜，俘虏魏王豹，平定了魏国，改魏为河东郡。

刘邦采纳韩信“北举燕、赵，东击齐，南绝楚之粮道，西与大王会于荥阳”，对楚实施战略包围的建议，在坚持对楚正面作战的同时，给韩信增兵3万，命其率军东进，开辟北方战场。汉王派张耳与韩信一起引兵东击赵王歇，北击代王陈余，活捉代相夏说，代破。即以俘获之精兵，补充在荥阳对楚作战的刘邦军中，支援正面战场作战。