公元前154年，即汉景帝三年，吴王刘濞联合楚王刘戊、胶东王刘印等七国发动叛乱，打出“诛晁错、清君侧”的旗号。景帝于是升周亚夫为太尉，领兵平叛。

这时的叛乱军正在猛攻梁国，但周亚夫并不想直接救援，他向景帝提出了自己的战略计划：“楚军素来剽悍，战斗力很强，如果正面决战，难以取胜。我打算先暂时放弃梁国，从背后断其粮道，然后伺机再击溃叛军。”景帝同意了周亚夫的计划。

于是周亚夫绕道进军。到了灞上时，遇到一位名叫赵涉的士人，赵涉建议周亚夫再往右绕道进军，以免半路受到叛军的袭击。周亚夫听从了赵涉的建议，走蓝田、出武关，迅速到达了雒阳，搜索之后果然抓获了伏兵。

此时的梁国被叛军轮番急攻，梁王向周亚夫求援。周亚夫却派军队向东到达昌邑城(在今山东巨野西南），坚守不出。梁王再次派人求援，周亚夫还是不发救兵。最后梁王写信给景帝，景帝又下诏要周亚夫进兵增援，周亚夫还是不为所动。但他却暗中派军截断了叛军的粮道，还派兵劫去叛军的粮食。叛军只好先来攻打周亚夫，但几次挑战，周亚夫都不出战。时间一长，周亚夫军中都有些军心不稳了。

一天晚上，营中突然发生混乱，嘈杂声连周亚夫的大帐里都能听见，但周亚夫始终躺在床上不动。一会儿，混乱自然就平息了。几天后，叛军大举进攻军营的东南，声势浩大，但周亚夫却让部下到西北去防御。结果在西北遇到叛军主力的进攻，由于有了准备，所以很快击退了叛军。

叛军因为缺粮，最后只好退却，周亚夫趁机派精兵追击，取得胜利。叛军头领刘濞的人头也被越国人割下送来。这次叛乱经三个月就很快平定了，战争结束后，大家这才纷纷称赞周亚夫的用兵之道。

养兵千日，用在一时，凡良将都会治军，但周亚夫却与众不同。与匈奴对峙时，汉文帝慰劳军队，到别处都通行无阻，直进大营；到周亚夫军的营前却受到了阻拦；但文帝却非常高兴，这说明周亚夫的部队警惕性很高。平叛时，他避敌锋芒，不是直接去援救受到攻击的梁国，梁国几次要求增援，他都不为所动，连文帝下令他都不动；而是派一支小分队断其粮道，使敌有后顾之忧。叛军向他进攻，他坚守不出，对敌采取疲劳战术。叛军在东南进攻，他却把主力调到西北防守，而打乱了对方声东击西的计划。当叛军退走时，周亚夫就派出精兵追击。由于周亚夫料敌如神，所以只用三个月就平定了七国的叛乱。

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