元狩四年（前117年），武帝为彻底消灭匈奴主力，决心利用匈奴认为汉军无力越过大漠作战之错误判断，故而放松漠北防御之机，发众兵打击匈奴。命大将军卫青和骠骑将军霍去病各率五万骑兵，另有步兵和运输部队共几十万人同击匈奴。敢于力战深入的士兵都隶属于霍去病，军需物资等与大将军相同。

汉军原计划全部由定襄出发北进，以霍去病攻单于主力。后从俘虏口供中得知单于在东部的错误消息，即改变原部署，卫青仍出定襄，霍去病则东出代郡（郡治代县，今河北蔚县东北代王城）。霍去病率部出塞，穿过大漠，北进2000余里，与左贤王部遭遇。经激战，左贤王战败溃退。霍去病封狼居胥山（今蒙古肯特山）以祭天，禅姑衍山（今蒙古肯特山北）以祭地，至瀚海（今俄罗斯之贝加尔湖）而还。共俘斩7万余人。大将军卫青也得胜而归。

霍去病此战功劳远胜于大将军卫青。武帝因而宣布：“骠骑将军霍去病率军出征，亲自率领所捕获的匈奴勇士，轻装前进。穿过大沙漠，涉水而擒获单于近臣章渠，诛杀比车耆，转攻左大将，夺取军旗战鼓。翻过离侯山，渡过弓闾水，捕获屯头王、韩王等三人，将军、相国、当户、都尉十三人，汉军减员只有十分之三，并从敌人那里夺取了粮草，远征军队的粮草却不绝。划五千八百户食邑加封给骠骑将军霍去病。”随骠骑将军务将及校尉都因功封侯获食邑。后汉廷设大司马职，卫青、霍去病同为大司马，制定法令使骠骑将军的俸禄与大将军卫青一样。从此以后，骠骑将军霍去病的权势日益显贵，超过了大将军，大将军的熟人和门客多离去投到了霍去病府下。

霍去病平时少言寡语，但胆气内藏，敢做敢为。武帝想教他孙武、吴起的兵法。他说：“顾方略何如耳，不至学古兵法。”（《汉书·卫青霍去病传》）武帝为他建造府第，让他去看看，他却回答：“匈奴未灭，无以家为”（《史记·卫将军骠骑列传》，《汉书·卫青霍去病传》为“匈奴不灭，无以家为也。”）因此深得武帝的宠爱。此句从此流传千古，成为霍去病光辉一生的写照。

元狩六年（公元前117年）霍去病卒。天子悲悼，举国凭吊。武帝调发属国铁甲军，列队从长安直到茂陵，给他修坟墓，墓的外形象祁连山。给他定谥号，合并“武”和“广地”两层意思称为景桓侯，哀荣无比。霍去病的墓至今仍然矗立在茂陵旁边，墓前的“马踏匈奴”的石像，象征着他为国家立下的不朽功勋。

霍去病前后六次出击匈奴，每战皆胜，深得武帝信任。作战勇猛，果敢深入。但因霍去病身为外戚，少年时候就受宠幸，伺侯于皇帝左右，贵宠惯了，身上有摆脱不掉的贵族积习，不关心体恤士兵。他率军出征时，天子派给他的生活用品几十车，回来时扔掉了许多剩余的米肉，可士兵却有挨饿的。他在塞外时，士兵缺粮，有的人饿得要死，而骠骑将军仍画地为球场踢球。诸如此类的事情非常多。

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