大将军司马昭命邓艾出任安西将军，与陈泰并力抗击蜀军，并遣太尉司马孚为后援。陈泰与邓艾军会合后，分三路进至陇西，避开蜀军，出其不意地绕过高城岭(今甘肃渭源西北)，进至狄道东南山，燃火击鼓与城内联络，守军见援军至，士气大振。姜维督军沿山进攻，被魏军击退。陈泰扬言截断蜀军退路，蜀军震恐，遂于九月二十五日撤军退走钟堤(今甘肃临洮南)，狄道之围遂解。于是，朝廷任命邓艾为安西将军，假节，兼任护东羌校尉。

甘露元年(256年)六月，蜀大将军姜维与镇西将军胡济约定在上邦(今甘肃天水)会合。七月，姜维率先出兵祁山(今甘肃东南部山地)，闻邓艾有备，乃改从董亭(今甘肃武山南)攻南安(今甘肃陇西东南)。邓艾则率军抢占武城山(今甘肃武山西南)据险拒守，与之相持。姜维见地利已失，强攻不克，乃于当夜渡渭水东进，沿山路进取上邽。两军战于段谷(今甘肃天水西南)。胡济失期未至。邓艾大败蜀军，蜀军溃散，死伤甚众。姜维败归，自请贬为后将军。此战，邓艾战前料敌准确，战中因机制变，始终掌握着战役主动权，为后世防御作战留下了宝贵经验。同年，魏帝下诏褒奖邓艾。

甘露二年(257年)五月，魏将诸葛诞联合东吴在淮南起兵反对司马昭。司马昭调关中兵力东下讨伐诸葛诞。蜀大将姜维乘机攻魏秦川(渭水流域)。十二月，姜维率兵数万出骆谷(今陕西周至西南)，到达沈岭(今陕西周至南)。当时，魏在长城(今陕西周至南)积存大量军粮，且防守薄弱。邓艾(时为安西将军)和征西将军司马望恐姜维袭夺长城，立即合军据守。姜维军进至芒水，依山为营。邓艾、司马望率军近水筑寨。蜀军多次挑战，邓艾、司马望坚守不出，两军长期对峙。次年三、四月间，姜维闻诸葛诞败亡，只得引军而还。邓艾因功升任征西将军，前后共增食邑六千六百户。

景元三年(262年)十月，蜀大将军姜维起兵再度攻魏，攻入洮阳境。邓艾率兵迎战。邓艾分析，姜维悬师远征，战线长，给养困难，难以持久。于是，抢占有利地势，在洮阳以东的侯和(今卓尼东北)设阵，以逸待劳，阻击蜀军，双方激战后，魏军发起反击，蜀军大败，损失严重。姜维只得退往沓中(今甘肃舟曲西北)。此后，蜀军实力大减，转为被动防御态势。

景元四年(263年)八月，魏军兵分三路伐蜀：征西将军邓艾率兵3万余人，由狄道(今甘肃临洮)进军，以牵制蜀大将军姜维驻守沓中(今甘肃舟曲西北)的主力；雍州刺史诸葛绪率3万余人，进攻武都(今甘肃成县西北)，以切断姜维退路；钟会率主力10余万人，欲乘虚取汉中，然后直趋成都。以廷尉卫权为镇西军司马，持节监邓艾、钟会军事。由大将军司马昭统一调度指挥。