不久，中书舍人李义府等人得知唐高宗欲行废皇后而立武则天的消息后，勾结许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣，向唐高宗接连投递了请求立武则天为后的表章。唐高宗看到有不少人支持，废立之意再次萌生。

十月十三日，唐高宗又在李绩等朝廷重臣的支持下，终于颁下诏书：以“阴谋下毒”的罪名，将王皇后和萧淑妃废为庶人，并加囚禁，她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。七天以后，唐高宗再次下诏，将武则天立为皇后。与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬为外州都督。

十一月初，武则天又派人将正被囚禁的废后王氏和萧淑妃各打一百棍杖，并割去手、足，投入酒瓮之中，还气愤不过地说：“让这两个泼妇的骨头醉死酒中。”王、萧二人在酒瓮中哭喊了几天几夜，才气绝而死。临死以前，萧淑妃大声骂道：“阿武妖精，竟惨毒至此！愿来世转生为猫，阿武为鼠，我要活活将她喉咙咬断。”据说武则天后来在宫中禁止养猫，而且常常夜梦王、萧二人披头散发，在宫中作祟。所以，她在执掌朝政以后，就常住东都洛阳，终身不归长安。

显庆四年（659年）四月，武则天又捏造罪名，将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。至此，反对武则天的大臣都被或贬或杀，一个不剩。

 五、垂帘听政

显庆五年（660年），高宗患上头风之疾，头晕目眩，不能处理国家大事，遂命武则天代理朝政。但武则天生性霸道，故每当决事，高宗每每受制于武则天，高宗非常不满，于是在麟德元年（664年）与宰相上官仪商议，打算废掉武则天皇后之位。但上官仪的废后诏书还未草拟好，武则天即已接到消息。她直接来到高宗面前，追问此事，唐高宗不得已，便把责任推到上官仪身上。十二月，上官仪被逮捕入狱，不久，即被满门抄斩。从此以后，唐高宗每次上朝，武则天必在帘后操纵，天下大权完全归武后掌握，甚至连生杀大事都由武后决定，天子高宗只能唯唯从命，所以，朝廷内外都称为“二圣”。

乾封二年（667年）高宗因久疾，命太子弘监国。上元元年（674年）秋八月，高宗称天皇，武后称天后，名为避先帝、先后之称，实欲自尊。十二月武后上表建议十二事：“一，劝农桑，薄赋徭。二，给复三辅地（免除长安及其附近地区之徭役）。 三，息兵，以道德化天下。四，南、北中尚（政府手工工场）禁浮巧。五，省功费力役。六，广言路。七，杜谗口。八，王公以降（下）皆习《老子》。九，父在为母服齐衰 （丧服）三 年 （过去是一年）。十，上元（年号）前勋官已给告身 （委任状）者，无追核。十一，京官八品以上，益廪入（增加薪水）。十二，百官任事久，材高位下者，得进阶（提级）申滞。”高宗诏皆施行之。武则天能够重视农业生产，规定各州县境内，“田畴垦辟，家有余粮”者予以升奖；“为政苛滥，户口流移”者必加惩罚。所编《兆人本业》农书，颁行天下，影响很大。武则天当政期间，继续实行唐太宗发展农业生产、选拔贤才的政策。