每杀死一名大臣，赵高便安插自己的亲信补缺，很快许多要职都为赵高的亲信所把持。在赵高的愚弄下，本来安于享乐的秦二世更加纵情酒色、怠于政事，进而为赵高胡作非为、欺上瞒下创造了有利条件。此时**统治腐败，百姓的赋敛、徭役相当沉重，加上阿房宫之类庞大工程的修建更使民穷财尽，陈胜、吴广起义随之暴发。可秦二世在赵高的蒙蔽下对岌岌可危的局势一无所知，继续过着花天酒地的腐朽生活。
秦二世荒淫愚昧，而手握重权的丞相李斯还是清醒的。李斯在秦始皇统一六国及其后建立封建中央集权的过程中，立下了不少功劳，因而备受秦始皇的重用。李斯又是“沙丘之谋”的参与者，秦二世对他颇为宠信。陈胜、吴广起义爆发后，李斯基于对秦朝统治的忠心，曾多次上书进谏但毫无成效。赵高一方面担心秦二世了解朝局后会追究自己的责任；另一方面也将李斯视为其专擅朝政的唯一障碍，因而便把矛头对准了他。对秦二世的性格了如指掌的赵高设计了一个陷害李斯的绝妙圈套。他先对李斯说，如今盗贼猖狂，我很想劝谏皇上，但因为皇上深居皇宫，我没有劝谏的机会。李斯也表示自己很想找机会劝谏皇帝。赵高表示他负责给李斯制造劝谏的时机。于是，赵高特意找一些秦二世玩兴正高、最烦人打扰的时机让李斯进谏，如此再三，二世开始与李斯产生了嫌隙。赵高见时机一到，就诬蔑李斯因未能分土称王而心存不满，诬蔑李斯的儿子与陈胜等起义军有关连。秦二世偏听偏信，赵高又操纵了对李斯的刑讯过程，最终如愿以偿地把李斯父子腰斩于刑场，李斯三族以内的人也因受株连而被尽杀。
赵高杀死李斯后，官拜中丞相，事无大小都由赵高裁决。起义军距咸阳已不足百里时，秦二世才认识到形势的严峻。他任少府章邯为统帅，率在骊山服徭役的二十万刑徒强行编入军队，用以镇压起义军。这些缺乏训练，又深怀不满的刑徒们一击即溃，章邯率军投降，秦王朝的武装基本瓦解。面对秦王朝即将垮台的危险局面，当权者赵高不仅不思挽救之策，反而想乘势取秦二世而代之，进而体验一下帝王之尊的荣耀。为了检验群臣对他篡位的态度，他导演了一出历史上有名的“指鹿为马”的丑剧。
有一天朝会，赵高牵来一只鹿献给二世，并说这是马。二世以为赵高开玩笑，询问左右大臣。大臣们慑于赵高的淫威，有的说是马，有的沉默，也个别的说是鹿。事后，赵高把说鹿的大臣都杀死了。从此，赵高指鹿为马、颠倒黑白的伎俩层出不穷。
农民起义已严重危及到秦朝的统治，怠于政事的秦二世对此有所察觉，对长期专权的赵高产生了不满。坏事做尽的赵高害怕二世追究他的过失，决定先下手为强，利用自己掌握的宫内外大权派亲信强迫秦二世自杀，然后操纵政局，欲立秦二世之子公子婴为秦王。秦王婴认识到赵高的险恶用意，经过周密的策划，在赵高督促其到宗庙受玺的时候，令早已埋伏好的手下人挥剑杀死了赵高，结束了赵高罪恶滔天的一生。随后子婴素车白马，手捧玉玺向刘邦投降，至此秦朝灭亡。
千古一帝秦始皇在天之灵他怎能明白，铁打的大秦江山竟然毁于一阉人赵高之手？
