曹操率军攻打汝南，刘备向南撤退，派孙乾、糜竺前往荆州游说刘表，刘表出郊相迎，待之以上宾之礼。但刘表为人外宽内忌，嫉妒刘备的才能，刘备到荆州后，荆州士人仰慕刘备之名，与之交好，刘表更是因此不信任刘备，暗地里提防他，刘备几次献计袭击许昌，刘表都不采纳。刘表愈加猜忌刘备，让刘备驻军新野。202年，刘表命刘备带军北上，夏侯惇、于禁、李典率军抵挡。刘备伪退，设下伏兵，李典觉得有诈，劝谏，夏侯惇不听，被刘备打败，幸好李典及时赶来，刘备军力过少，知道相持下去占不到便宜，于是退军。

207年，刘备三顾茅庐，请出了诸葛亮。208年，刘表病死，曹操此时亲率大军南下，次子刘琮投降曹操，长子刘琦联合刘备。刘备从新野撤往江夏，路经襄阳时，很多荆州士人投靠刘备。诸葛亮只身前往东吴游说抗曹，孙权以周瑜为将军率军三万，联合刘备军两万，在赤壁大破曹军，曹兵撤回江陵。刘备迅速夺取荆南四郡，孙权感到惧怕，将其妹嫁给刘备，以促成孙刘联盟。

建安十六年，刘备借口帮助刘璋讨伐张鲁，以法正、张松为内应进入益州。刘备北进至葭萌便停军，收买人心。后来张松事情败露被杀，刘备于是与刘璋反目。刘璋派遣刘璝、泠苞、张任、邓贤等在涪阻击刘备，都被刘备打败，张任逃亡，其余皆死。刘备进军雒城，庞统在攻城时中箭身亡，年仅36岁。于是法正继承庞统谋士之职。一年后，雒城被攻破，张任不愿投降，被刘备所杀。包围成都时，刘备让诸葛亮、张飞、赵云等进入益州。成都城前，马超加入，马超劝降了刘璋，刘备遂自领为益州牧。建安二十年，张郃入侵蜀中，被张飞击败。建安二十三年，刘备起兵攻汉中，欲收东川。刘备采纳法正的计谋，夜袭夏侯渊，夏侯渊被黄忠斩杀。刘备获得主动权，待曹操亲自到来后壁垒不战，只派小股部队在外骚扰曹操的运粮部队，曹操无奈退军。刘备获得汉中，自立为汉中王。

其后，关羽起兵攻樊城，水淹七军，抓住于禁，但曹、孙联合，在徐晃、曹仁、满宠以及吕蒙从背后奇袭荆州，关羽走投无路，最后在临沮被俘惨遭杀害。建安二十五年（220年），曹操驾崩。次子曹丕继位，其后废汉献帝，建立了魏朝，称魏文帝。次年，刘备在成都称帝，立国号为汉，史称蜀汉，称昭烈帝，蜀国政权正式建立。

次年，为夺回荆州，出兵攻打东吴（兵力不详，通常认为在5~10万之间）。其先，蜀军士气旺盛，势如破竹，先后击破李异、刘阿等。孙权以陆逊为将军，陆逊坚守不战。时过一年，蜀军士气低落。陆逊趁蜀军战意已无之时用火攻，蜀军大败，刘备只身逃至白帝城。孙权为持续孙刘联盟，遣使求和。