由于杜预擅于筹略，朝廷重新任用他参谋军国大谋。很快，他被任命为度支尚书，掌管政府的经济财政事宜。此后一直到咸宁四年(278)，杜预一共担任七年的度支尚书。其间，因为石鉴的报复，他一度被免职，但为时很短。在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。社预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差错，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。

同年十一月，晋武帝改任杜预为镇南大将军，南下襄阳(今湖北襄樊市)接替已经去世的原荆州都督羊祜的职务，为即将开始的灭吴战争作战前准备。

当时，全国尚未统一，西晋王朝只有半壁河山，孙吴政权仍控制着长江中下游以南的地区。晋武帝登位以后一直想发动灭吴战争，可是西晋朝廷内部的意见并不一致。除羊祜、张华等少数大臣支持晋武帝的想法外，大多数人态度暧昧。朝廷中的一些实力派人物，象贾充、荀勖等则持有不同见解，以致错过了一些灭掉孙吴的极好的战机。杜预驻守的襄阳是西晋南部边境荆州的首府。当时，西晋和孙吴各有一个荆州，形成南北对峙的局面。战争一开始，杜预的首要任务是夺取孙吴的荆州。

杜预到达荆州后，积极进行军事部署，同时派兵奇袭西陵。西陵(今湖北宜昌东南)是孙吴的西部边镇，战略位置十分重要。只要晋军能突破西陵，益州的水师就可以顺流而下，驰骋荆州。但杜预发现自陆抗死后，吴主孙皓逐渐削减了这里的兵力。只是驻守在这里的总督是孙吴的名将张政；不除张政，西陵很可能成为未来战争中晋军前进途中的巨大障碍。于是，杜预实施了一条借刀杀人之计。他从军队中挑选了一批精壮的将士，突然偷袭张政。张政虽然对杜预的到来有所警惕，但万万没有想到，他一到任就来偷袭，由于没有准备吃了败仗。张政害怕孙皓惩罚他，没有如实报告情况。杜预早了解孙皓生性多疑，对臣下不很信任，故意把在西陵抓到的俘虏送到孙吴的首都建邺。孙皓果然中计，气急败坏地召回张政，任命武昌监刘宪接替他的职务。在大战之前，敌人将帅移易，军心动荡，这就为晋军的胜利创造了有利的条件。咸宁五年(公元279年)八月，杜预准备就绪后，上书晋武帝请求开战。这时，驻守在扬州前线的晋军主帅王浑上表声称孙吴要发倾国之兵攻打晋朝。反对派乘机说三道四，弄得晋武帝对杜预的请战迟疑不决，最后竟同意将灭吴的计划推迟到下一年。