杜预得知晋武帝变卦，非常着急。他再一次上书，陈述自己的见解。由于杜预的几次上书，把攻打孙吴的形势剖析得一清二楚，晋武帝终于下定决心，立即发兵攻打孙吴。

这一年十一月，晋武帝调集大军二十多万，兵分六路，水陆齐进，大举进攻东吴。杜预在这次战争中担任西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王濬的水师。

咸宁六年(公元280年)正月，杜预命令他的军队包围江陵。江陵城防坚固，易守难攻。杜预不想在这里消耗时间和兵力，对它只是围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动一部分兵力向西进攻，夺取沿江的一些城池。一个漆黑的夜晚，杜预派遣几名得力的将领率领八百名精壮的士卒去偷袭江南的乐乡。这支部队在夜幕的掩护之下，人不知鬼不觉地渡过长江。他们按照主帅的计谋，一方面在山上到处点火，树立旗帜，虚张声势；一方面分兵袭击乐乡附近的各个要害地区。这样一来，把乐乡城里的吴军都督孙歆吓得坐卧不安，各处的吴军也人心惶惶，不敢随意行动。接着，杜预的这支人马就埋伏在乐乡城外，等待时机攻城。正巧，这时候有一支吴军从江岸返回乐乡；杜预的将士就乔装打扮，混杂在吴军的队伍里溜进城里，活捉了吴军都督孙歆。

在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。接着杜预挥师东进，配合其他地区各路晋军攻打孙吴的都城建邺。有人对连续进军产生了畏难情绪，在一次军事会议上提出，天气转热，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，应该等到冬天再继续进军。杜预不以为然，分析整个战争形势，说明连续进军的有利因素，杜预的意见终于为大家所接受，以后战争的形势正象杜预所预言的那样顺利发展。

在东进的同时，杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区。整个灭吴一役，杜预功勋卓著，共斩杀、俘虏孙吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏多达一百二十人。

杜预知彼知己，善于同敌人斗智。在灭吴战争中，吴人最恨杜预，主要是因为他善于用兵，常常给敌人以致命打击。

杜预是一个不可多得的博学多才的统帅，尤其是在灭吴的统一战争，显露了他足智多谋的军事指挥能力。对于强敌，他不是硬拼，而借刀杀人来除之。西晋灭亡孙吴的战争是中国历史上一次重要的战争。它结束了汉末、三国以来分裂割据的状态，使中国重归一统。它也是魏晋南北朝四百年间唯一成功的一次统一战争。杜预在这次战争中显示了卓越的军事才能，功绩是非常突出的。

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