康熙十二年（1673年）三月，尚可喜请求告老归辽东，以其子尚之信承袭爵位继续坐镇广东。玄烨抓住这一有利时机，同意他告老，但不允许其子袭爵，命令其尽撤藩兵回籍。这道命令触动了吴、耿二藩，他们也不得不请求撤藩，一方面试探清廷的态度，一方面积极准备叛乱。当时朝廷大臣意见不一，大多数人认为一撤藩，势必引起反抗，反对撤藩。只有户部尚书米思翰、兵部尚书明珠、刑部尚书莫洛等少数人主张撤藩。康熙玄烨认为，藩镇久握重兵，势成尾大，现在撤也反，不撤也反，不如先发制之。于是将计就计，同意吴三桂和耿精忠所请，毅然下令撤藩。

撤藩令一下，吴三桂即于十一月间在云南发动叛乱，发出檄文指斥清廷“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，声称要“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”。蓄发易衣冠，旗帜皆白色，自称“天下都招讨兵马大元帅”，打起“复明”的旗号，以欺骗人民。叛军很快攻进湖南。不久，广西将军孙延龄、提督主雄等据广西叛，四川巡抚罗森、提督郑蛟麟等据四川叛。

康熙十三年（1674年）三月，耿精忠据福建叛。不到半年，清廷的滇、黔、湘、川、桂、闽六省全部失掉。康熙十五年二月，尚之信据广东叛。接着，战乱扩大到赣、陕、甘等省。

吴三桂

吴三桂等人的反叛消息传到北京，举朝震动。大学士索额图提出杀掉主张撤藩者的头，取消撤藩令。达赖喇嘛也暗助吴三桂，提出“裂土罢兵”。康熙力排众议，对其他叛乱分子采取招抚拉笼的手法，暂时停撤耿、尚二藩，集中主要力量打击元凶吴三桂。下令剥夺吴三桂的王爵，杀其子吴梦熊于北京。军事上迅速制定了一套作战计划，下令讨伐。急命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，统率八旗劲旅前往荆州，与吴军隔江对峙。又命西安将军瓦尔喀率骑兵赴蜀，大学士莫洛经略陕西。命康王杰书等率师讨伐耿精忠。又命副都统马哈达领兵驻兖州、扩尔坤领兵驻太原，以备调遣。

战争开始后，清朝方面暴露了严重弱点。首先是调兵遣将，着着落后；其次是八旗兵斗志不强。湖南守将慑于吴军的来势凶猛，丢掉了许多城池。派到武昌、荆州的八旗兵不敢渡江前进。与之相反，叛军方面却屡屡得手。吴三桂多年来养精蓄锐，兵强马壮，先声夺人。但叛军内部也有致命的不可克服的矛盾。首先，人民群众渴望统一，与人民为敌的吴三桂显然得不到更多人力、物力、财力的支援；其次，叛军内部无法形成整体，不相统属，心志不齐，难以持久。康熙玄烨依据时局，运筹帷幄，以湖南为主战场，坚决打击湖南的叛军，辅以陕、甘、川线和江西、浙东东线，三个战场相互配合，把叛军分割开。江西地位重要，水陆皆与闽楚接壤，决计固守。当耿精忠叛乱时，清军就有效地割断了耿、吴叛军的会合。对西北则采取稳定策略。陕西提督王辅臣，态度暧昧，叛而附，附而又叛，甚至杀害了陕西经略莫洛。康熙以极大的耐心争取他，表示“往事一概不究”，极力安抚，终于在康熙十五年（1676年）把王辅臣争取过来，保住了陕西，使吴三桂打通西北的阴谋未能得逞，清军得以腾出兵力增援南方。又利用耿精忠同郑经的矛盾，多方招抚耿精忠。不久耿归附清廷，清收复福建。尚之信也于康熙十六年五月降服，稳住了广东。由于康熙处置得当，吴三桂失去了外援，军事上完全陷于孤立。这样，从康熙十五年起，战争的优势逐渐转到清军方面来了。