赵王迁四年（前232），秦王嬴政再次派秦军入侵，李牧率军抗击，邯郸之南有漳水及赵长城为依托，秦军难以迅速突破。李牧遂决心采取南守北攻，集中兵力各个击破的方针。他部署司马尚在邯郸南据守长城一线，自率主力北进，反击远程来犯的秦军。两军在番吾附近相遇。李牧督军猛攻，秦军受阻大败。李牧即回师邯郸，与司马尚合军攻击南路秦军。秦南路军知北路军已被击退后，料难获胜，稍一接触，即撤军退走。这就是李牧再却秦军，是秦、赵两国交战中，赵国最后一次取得重大胜利。由于在肥之战及此战中损失惨重，赵国军事实力丧失殆尽，已无力组织远程追击及反攻，所以此战仅为击溃战，未能围攻歼秦军。仅能退守邯郸，暂时自保。但此战为赵国赢得喘息时间，获得短暂的稳定。当时韩、魏已听命于秦，尾随秦军攻赵，李牧为此又向南进军，抵御韩、魏的进攻。

赵王迁七年（前229），赵国由于连年战争，再加北部代地地震，大面积饥荒，国力已相当衰弱。秦王政（始皇）乘机派大将王翦亲自率主力直下井陉（今河北井陉县），杨端和率河内兵卒，共领兵几十万进围赵都邯郸。赵王任命李牧为大将军，司马尚为副将，倾全军抵抗入侵秦军。秦军多次受挫于李牧，王翦知道，李牧是自己的劲敌，李牧不除，秦军在战场上不能速胜，遂禀告秦王，再行反间故计，派奸细入赵国都城邯郸，用重金收买了那个诬陷过廉颇的赵王迁近臣郭开，让郭开散布流言蜚语，说什么李牧、司马尚勾结秦军，准备背叛赵国。昏聩的赵王迁一听到这些谣言，不加调查证实，立即委派宗室赵葱和齐人投奔过来的颜聚去取代李牧和司马尚。一直信守“将在外，君命有所不受”，重视独立行事权的李牧接到这道命令，为社稷和军民计而不从，赵王暗中布置圈套捕获李牧并斩杀了他，司马尚则被废弃不用。赵国临战而亲佞臣诛无辜忠诚良将，只过了三个月，到了赵王迁八年（前228年），王翦乘势急攻，大败赵军，平定东阳地区（约今河北邢台地区），赵葱战死，颜聚逃亡。秦军攻下邯郸后，俘赵王迁及颜聚。赵国公子嘉逃代（今河北蔚县东北）称王。秦王嬴政二十五年（公元前222年），秦灭代，俘虏公子嘉，赵国最终灭亡。

李牧是战国末年东方六国最杰出的将领。深得士兵和人民的爱戴，有着崇高的威望。在一系列的作战中，他屡次重创敌军而未尝败绩，显示了高超的军事指挥艺术。尤其是破匈奴之战和肥之战，前者是中国战争史中以步兵大兵团全歼骑兵大兵团的典型战例，后者则是围歼战的范例。可悲的是赵王迁听信谣言，上了敌人离间计的当，诱杀李牧，自毁长城，结果赵国被秦灭亡。

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