太平军取得二破江南大营之战胜利后，安徽战场的形势却非常严重。湘军乘太平军二破江南大营和东征苏常之机，大举向东进犯，进围安庆。从1860年9月到1861年9月，太平军和湘军在安庆周围展开了长达一年的争夺战，最后安庆失守。太平天国的军事形势由此日趋恶化。

安庆是天京上游的重要门户，安庆的得失，对太平天国后期战争的全局关系极大。湘军统帅曾国藩深知攻取安庆的意义，认为安庆为必争之地，“目前关系淮南之全局，将来即为克复金陵之张本”（《曾文正公全集·奏稿》卷十一，第43页）。因此，在1860年6月令其弟曾国荃率湘军近万人进扎安庆北面的集贤关，并于城外开挖长壕二道，前壕用以围城，后壕用以拒援。曾国藩自己在咸丰帝一再严令下，于1860年7月底率万余人立大营于皖南祁门，摆出一副东进苏常的架势，但实际上注意力仍集中在夺取安庆上。

1860年9月下旬，鉴于安庆已为湘军所困的局面，太平天国领导人决定再次采用“围魏救赵”之计，即按1860年5月天京会议确定的方针，进军湖北，迫使湘军回救，使安庆之围不攻自破。具体部署是分兵五路，江南江北并进：陈玉成率军从长江北岸西进，经皖北入鄂东；李秀成率军从长江南岸西进，经皖南、江西，进入鄂东南；杨辅清、黄文金率军沿长江南岸趋赣北；李世贤率军经徽州入赣东；刘官芳率军攻祁门曾国藩大营。以上五路，李秀成和陈玉成取大钳形攻势，预定次年春会师武汉，占领湘、鄂军的后方基地，以调动围攻安庆之敌；后三路主要是牵制皖南和江西湘军，并伺机歼敌。每路兵力少者数万，多者10余万。

1860年9月底，陈玉成率军自天京北渡，进入皖北活动。11月26日，陈玉成联合捻军进至桐城西南挂车河一带，扎营40余座，试图直接救援安庆，但不断遭到多隆阿部鄂军和新任安徽按察使李续宜所部湘军的进攻，伤亡很大，不得不北走庐江休整。直接救援安庆的努力失败。

1861年2月，南岸的李秀成部已由浙入赣，正向西挺进。陈玉成便按合取湖北的既定方针，开始向湖北进军。3月22日，陈玉成进至黄州。英国参赞巴夏礼威胁陈玉成不要进攻武汉。陈玉成上当，决定中止向武汉进军。除留赖文光率部驻守黄州外，分兵数路，于3月下旬至4月中旬先后占领湖北蕲州、黄安（今红安）、德安府（今安陆）、孝感、黄陂、随州、云梦、应城、麻城等地。4月下旬，陈玉成鉴于安庆被围日紧，又不见李秀成部如期入鄂，遂决计放弃合取湖北的计划，亲率所部东下，再次直接驰援安庆。

李秀成部10月下旬从天京出发，转战于皖南和浙江境内，直到1862年2月中旬才自浙江入赣。6月上旬分三路进入湖北：右路由武宁北攻湖北兴国州（今阳新），中路由义宁州北攻通山，左路西攻通城。6月中旬，李秀成接到赖文光发自黄州的禀报，得知陈玉成早已回师东援安庆。李秀成对攻鄂本来不甚积极，便于7月上旬率部撤出湖北，折入赣西北地区。这样，太平军又一次失去了夺取武汉的机会，两路合取湖北的计划至此全部落空。