1927年12月1日，蒋宋两人于上海西摩路（今陕西北路）369号的宋家和静安寺路（今南京西路）的大华饭店举行结婚仪式，此一结合曾被一语双关的称为“（蒋）中（正）（宋）美（龄）合作”。

蒋介石与宋美龄结婚后不久，宋美龄怀孕，他极为欣喜；然而却意外因刺客行刺而流产。

1930年，在宋美龄的促使下，蒋中正在上海虹口昆山路景林堂正式接受洗礼，成为基督教徒。

1932年，宋美龄担任中国航空委员会秘会长，曾经负责当时中国空军之组建，并把空军经费存到香港银行，造成了抗战时空军飞机数量严重不足的恶果。

1934年，国民政府在蒋中正与宋美龄的主导下开始推行“新生活运动”，宣传新政内容，在全国范围推广喝开水，不吐痰，多识字，讲究文明卫生；秋天，随蒋中正作了1个月的西北考察。

1935年，在宋美龄的促成下，中国成了美国武器和飞机的最大进口国。

1936年12月12日凌晨，杨虎城与张学良扣押蒋中正，实行“兵谏”，发生了举世闻名的西安事变。蒋中正在西安被扣押的消息传出后，宋美龄大为震惊。她当时正在上海养病，没有随行。闻讯后，顾不得身体不适，急忙赶回南京同政府有关人员，商议解救办法。宋美龄竭力陈说用和平方法解决西安事变营救蒋中正的重要性，要求各方面“检束与忍耐，勿使和平绝望”，“推进军事之前，先尽力求委员长出险”。随后，宋美龄、宋子文等于12月15日飞往西安，代表蒋中正同张学良、杨虎城、周恩来正式进行谈判，进展顺利。最后达成协议。12月25日下午，蒋中正偕宋美龄等人飞离西安，西安事变和平解决。

1937年，蒋介石授权宋美龄掌握空军；宋美龄邀请陈纳德将军整顿中国空军，并且成为名义上中国空军的总司令。

1938年，宋美龄的《战争与和平通讯》出版；组织妇女工厂和战时学校，以“新生活运动促进总会妇女工作指导委员会”为全国妇运最高指导机关。

1938年影响非常大的美国《时代》周刊把蒋中正和宋美龄作为一九三八年第一期的封面人物，评选他们二人为一九三七年“世界风云人物”，指出“一九三七年，世界上最引人注目的国家是中国。在陆地，在海洋，在天空，中国人同入侵的日本人展开了殊死搏斗。尤其是在上海，中国军队连续十三周阻止了日本人的前进。在这个关键时刻，领导这个国家的是一位最能干的领导人蒋中正和他的杰出夫人宋美龄。

1943年为了取得美国对中国抗战的更多支持和同情 ，宋美龄作为蒋中正的特使，于该年二月访问美国。她成为美国罗斯福总统的夫人的贵宾，在白宫住了十一天。她那优美的仪态、高雅的风度和适度的言谈，赢得了罗斯福夫妇的敬佩。在此期间并完成对美国募款的任务，并于二月十八日在国会发表演说，成为第一位在美国国会发表演说的中国人，也是第二位女性（第一位是荷兰女王），劝说美国将注意力从欧洲战场转移到日本对中国的侵略，为中国赢得了美国的同情，随后，宋美龄又去美国各地发表演说，所到之处无不引起轰动，总计有超过25万人听过她的演说。

当时，美国朝野对日本空袭珍珠港和美军在太平洋战争初期所遭受的重创还记忆犹新，所以对中国艰苦抗战的英勇表现产生了由衷的敬意。他们把这种敬意集中表达在对宋美龄的欢迎上。加以宋美龄有着在美国接受教育的背景，美国人觉得这是自己国家培养出来的香蕉人，油然而生出一种自豪感。因此，美国一时掀起“宋美龄热”，传播媒介大量报导她的行涵，许多杂志以她的肖像作为封面。她所到之处，人们鼓掌欢呼，慷慨捐款，支援中国抗日战争，美国国会更顺势废除实行已有60年恶名昭彰的“排华法案”，提高美国华人的地位。接着，宋美龄又去加拿大访问，进一步扩大了中国抗战的国际影响。