战时，她为国军缝制军服以及在医院探望国军的照片成功地激起许多中国人民的爱国心。

1943年宋美龄再次被美国《时代杂志》选为封面人物和年度风云人物。

1943年11月，宋美龄随蒋中正出席中、美、英三国首脑开罗会议，穿梭于蒋中正和美国总统罗斯福、英国首相邱吉尔之间，充分显示了外交才干。由于花生米不会说英文，居中翻译协调的工作全部由宋美龄负责，罗斯福事后说：“我对蒋先生的印象十分模糊，现在想想，我对蒋先生的认识，几乎全部是透过他的夫人。”事后，邱吉尔对罗斯福说：“这位中国女人可不是弱者！”

1946年，为调停国共冲突，美国派遣特使马歇尔来华，接受蒋中正夫妇招待，由于接受西方美国教育，宋美龄与马歇尔在各方面的交流反应，引起民情不同的中国人及部分美国人批评。

1946年10月，蒋中正夫妇首次造访台湾，参加“台湾光复一周年纪念”活动，两人皆对台湾留下深刻的印象。

战后，宋美龄姐夫孔家与宋家所形成的孔宋集团在政治力的默许下，在贸易特许权、金融等等方面上下其手，被许多近代史研究者认为是导致当时中国国民党形象败坏的主因之一。台湾公视《世纪宋美龄》第二集“奋起与挫败”中，曾描述宋美龄亲人孔宋家族以权势谋私利，蒋经国1948年在上海“打老虎”，打到宋美龄的姨甥孔令侃，但在宋美龄干预下，蒋中正还特地发了一封电报给当时上海市长吴国桢处理此事，暴露出内心的挣扎。

1948年底，国民政府在国共内战一路失守，蒋中正为了争取美国对他再次的支持，再度派遣宋美龄前往美国打算卖掉美龄买美援，然而被当时的美国总统杜鲁门冷冻处理，在美国无可为力。