在斛律可汗的战争史上，兼并乌孙国是第一次重大的胜利。当时，乌孙国还很强大，占据着大片土地。斛律早已对水草丰美的乌孙国垂涎三尺，因此在他继位后不久就与乌孙国在边界上发生了武装冲突。尽管乌孙国当时的势力已经衰弱，但面对柔然国的步步紧逼还是采取了誓死保卫的态度。而且，柔然国孤军深入，并不是能凭借着自己的力量就能取胜的。斛律联络了周边的悦班部族，一同夹击乌孙国。乌孙国无力抵抗两国联合的激烈进攻，最终兵败，国土被柔然和悦班两国刮分。

消灭乌孙国后，柔然并没有停下西征的脚步，相继吞并了索格底那亚粟特诸城邦，接着大军南逼乌浒水，洗劫了大月氏。大月氏国是生活在西域的一个古老的民族，全胜时代曾经是中亚地区的霸主。但到了那时，势力已经十分微弱，王国的领土也在不断的缩小。由于柔然的不断西征，大月氏北部国土与柔然相接，因此不断受到柔然国的进犯。柔然夺取了索格底那亚地区之后，触角就伸到了乌浒水流域。经过一系列的战争，大月氏战败。

这一时期，接连的军事战争的胜利把斛律的西征推向了最高点，已经荒废的草原丝绸之路也因此而再次被打通，但是马上又因战争而再次荒废。战争使悦班国与柔然结成了同盟，一旦战争消退，悦班国也就成了柔然国的敌人，再加上柔然所属部族的反抗导致战争不断，硝烟又一次布满了这一地区。

面对着西征所取得的重大军事成果，柔然的国王们并没有因此而满足，继续把势力向龟兹、鄯善一带渗透。斛律可汗死后，战功卓著的大檀取得了柔然国的汗位，号称牟汗纥升盖可汗。大檀可汗见草原丝绸之路再次受阻，就把目标重点转移到经营丝绸之路的中段，并使后西凉政权臣服。

西凉国是汉族李氏家族在西北创建的政权，势力曾经十分强大，其疆域西面扩展到了流沙以外的伊吾、高昌两国，后来国势日衰。在斛律可汗在位时，柔然的势力就已经进犯到了西凉国的北部边境。西凉国王李暠为了抵御柔然国的大举进攻，修建了敦煌附近的两处久已荒废的要塞。后来西凉国被北凉所灭，残余势力建立了后西凉国。大檀可汗在长期的战争中取得了后西凉国的统治权，牢牢的控制了碛口重镇伊吾。取得这场战争的胜利后，大檀可汗又对北凉、北魏政权发动了进攻，并迫使北魏在与柔然的边境建立起了长城来抵御进攻。后来，大檀率军杀死了北凉的世子，北凉的统治摇摇欲坠，其他的少数民族政权因此而大为震惊。大檀可汗去世后，他的儿子吴提继位，成为敕连可汗。吴提继续在草原丝绸之路的中段扩展势力，国家更加强大，焉耆、姑墨、龟兹等小国纷纷向其臣服。从此，一条新的丝绸之路通过伊吾，穿天山，经龟兹继而越过葱岭开通了。

柔然在西域经营的重大成功使北魏的统治者严重的感觉到了危机的存在，于是也卷入到了对西域的争夺战中，并凭借强大的军事、经济实力处于上风。

公元438年，北魏太武帝拓跋焘亲自率领大军征讨柔然国，但是由于漠北处于旱季，军队因没有水草而陷入困境，大败而归。拓跋焘的弟弟也在战争中被柔然国擒获，战局发生了很大的变化。吴提因可汗便趁此机会向西域诸国宣扬说北魏政权已经危在旦夕，并让他们停止向北魏缴纳供奉。因此，很多小国叛变，改而归附柔然国。柔然在与北魏的对峙中不但继续控制着伊吾，而且进一步控制了高昌、鄯善，进一步巩固了柔然国的统治。

公元445，北魏发动了第一次西征，大举进攻鄯善，并取得了胜利。后来北魏立“交趾公”韩拔为鄯善王。韩拔虽然为鄯善王，但是统治权仍然有北魏设置的官吏掌管北魏还在那里设置了鄯善镇，柔然势力从此退出鄯善。公元448，北魏发动了第二次西征。北魏与悦般国结成了战时同盟，分兵数路，合击柔然。在两国强大的夹击下，柔然国疲于应付，屡屡被联军打败。但是，吐贺真可汗虽然在两面夹击下丧失了鄯善、焉耆（yān qí），却最终粉碎了两国的联合进攻，并且联合后北凉政权对北魏进行了反攻之后，又夺回了一些失地，并趁机夺去了后北凉政权。但是，由于连年的战争，柔然的国力受到很大的影响，再加上柔然后世的可汗在对西域其他国家的战争中屡屡失利，国势日衰。

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