周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，解除了甘宁之围。周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士，用命杀敌，曹仁只好退走。

孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、刘阳、州陵作为他的奉邑，让他屯兵江陵。

赤壁之战，中国三足鼎立局面已露端倪，周瑜则声威大震，名扬天下。

赤壁战后，刘备以左将军领荆州牧，已乘机攻占了武陵、长沙、零陵、桂阳四郡，驻在公安。刘表旧部多附刘备。刘备为了进一步扩大地盘，到京口去见孙权，以江南四郡地少，不能安民为理由，请求孙权把南郡借给他，使他得以控制荆州地区的局面。

周瑜扼制刘备的计谋未被采用，很不甘心，于是又向孙权献上另一计策。时刘璋任益州牧，张鲁不断生事滋扰。周瑜对孙权说：“今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也。”周瑜这一计划，非常有战略眼光。孙权当即表示同意。 周瑜想赶回江陵，做出征的准备工作。半途染病，死于巴丘（今湖南岳阳。一说死庐陵巴丘，今峡江县巴邱镇），死时年仅三十六岁。

周瑜一生征战，有强烈的进取精神和横行天下的报负；周瑜少年得志，风度可人，议论英发，有口皆碑；当时孙权只是将军，诸将及宾客对他礼仪并不全备，比较草率。只有周瑜对孙权敬慎服事，完全按君臣之礼来对待。周瑜有勇有谋，曹操南下，别人都怕，但周瑜不怕，在赤壁之战中，他巧用离间计，让蒋干盗书，借曹操之手杀了曹操手下的两个水军头领；他又用苦肉计，让黄盖诈降，带领引火船，火烧曹营。周瑜心胸开阔，以德服人，应该说，这才是周瑜的真实性格。程普曾一度和周瑜关系不好。程普认为自己年龄比周瑜大，多次欺辱周瑜。周瑜却始终折节容下，从不跟他一般计较。程普后来特别佩服周瑜，至于后人说周瑜气量狭小，忌贤妒能，被人气死，则纯是小说家之言，不足为信。

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