关于正本失踪的第二种说法是毁于明亡之际说，说穿了，就是被李自成焚毁了。崇祯十七年的3月， 李自成和他的大顺军队攻占北京，达到了辉煌的顶峰，可是这种辉煌只维持了短短40天，吴三桂、多尔衮的满汉联军便击败了这支由农民组成的军队。

4月29日，李自成即位称帝之后便匆匆撤离北京。他将怒火发泄在京城这些几百年的宫殿和城楼上，下令放火焚烧。在这样一个人人自危的乱世，已经没有人会去顾及一部书的存在和命运。 《永乐大典》正本是否在此时无声无息的全部化为灰烬了呢？然而，在张忱石看来，这种说法也没有真凭实据。

是烧毁了一些书，但并没有记载烧的就是 《永乐大典》 。而且，比李更早的明朝太监都不知道 《永乐大典》正本存放在哪里，怎么证明李自成烧的就是 《永乐大典》呢？也只是一种猜测之辞。

尽管众说纷纭，说法不一，但一个不可改变的事实是，几百年来，《永乐大典》正本却从未现身过。所有的正史野史也找不到关于正本的准确记载。关于正本的消息再次沉寂下去，似乎要成为人类永恒的谜中之谜。然而，随着一本关于《永乐大典》的书籍《永乐大典索引》的面世，一种关于《永乐大典》正本新的猜测进入人们的视野，再次勾起了人们寻找正本的兴趣。

栾贵明先生是当今研究<永乐大典>的权威学者，他在《永乐大典索引》这部工具书的序言中提出了这样一个疑问：《永乐大典》这部书一共是两万多卷，一万多册.码放起来估计有40多立方米左右。这么大一部书，怎么会无声无息的消失了呢？

几百年来，人们为寻找这部珍籍，动用了不少人力财力，要找的地方都已找过，都没有发现《永乐大典》正本的下落，在明末清初之前就已成为中国文化史、书籍史上最不可解的，也是最大的谜团。

面对一个困扰了世人几百年的谜团，应该从哪里着手，才能够揭开《永乐大典》正本之谜的真相呢？栾先生认为呢， 破解《永乐大典》正本之谜，应该从它历史上最后一次被准确地记载，并且在当时确实存在的时间入手，也就是嘉靖皇帝他重新录副本的年代开始，这应该是解决问题的关键所在.

以记录史实详实著称的明朝官修史书<明世宗实录>中，有这样一段关于《永乐大典》的记载:上(按：嘉靖)初年，好古礼文之事，时取探讨，殊宝爱之。